用某种病毒来感染癌症患者的疗法曾经引人侧目——如果没有引起医疗事故诉讼的话——但可能很快就会成为惯例

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在美国波士顿的一家医疗中心里,弗兰克·尼尔森坐在一间隔离起来的房间内,表情坚毅,准备接受第一次注射。医生拿起一支装满单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,简称HSV)的注射器,准备直接刺入他的头皮。如果一切顺利的话,这一针可能会挽救他的生命。

尼尔森是一位癌症“幸存者”,但后来又再次成为癌症患者。他患上的是黑色素瘤,第一次常规治疗虽然起了作用,但现在再次复发,而且似乎更有侵略性。几周之内,他头皮上的肿瘤就肿胀起来,变成难看的一团肿块。由于肿得太快,此时已经不能再像第一次治疗那样进行手术切除。

尼尔森的医生转向了一种名为T-VEC的尖端药物,作为最后的治疗手段。该药物于2015年在美国获得批准。更确切地说,T-VEC属于免疫疗法的范畴,是癌症治疗领域前景广阔的一种药物。T-VEC看起来一点也不像药物,而是由一种基因改造的病毒组成,能在体内扮演战士和侦察兵的角色:既可以直接攻击肿瘤细胞,又能从免疫系统中召唤支援。

尼尔森的医生希望T-VEC能与免疫治疗药物帕博利珠单抗(Keytruda)“并肩作战”,控制住他的肿瘤。帕博利珠单抗是用于癌症免疫疗法的人源化PD-1单克隆抗体,能使免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞。

尼尔森在将近一年的时间里,每隔三周就要到医院一次,将这种药物注射到头皮上的肿瘤中。回家的时候,他的头上会缠满带血的绷带,一次就诊多达70针的注射也让他倍感疼痛。每一次治疗后,他都要做好忍受痛苦的准备,因为身体会不可避免地出现发烧、恶心和呕吐,这是对突然出现的活病毒所做出的反应。

不过,痛苦的治疗终于得到了回报。尼尔森表示,在第5轮治疗后,他开始看到头皮上的肿块出现明显的变化。对于61岁的他来说,这是一个解脱的时刻,“我冲妻子喊叫着,然后跑到卧室给她看”。T-VEC治疗最终溶解了尼尔森的肿瘤,达到了单独使用帕博利珠单抗的效果。大约两年后,尼尔森的癌症仍未复发。

在不久的将来,可能还会有更多的癌症患者通过类似的方法使自己的病情得到缓解。用某种病毒来感染癌症患者的疗法曾经引人侧目——如果没有引起医疗事故诉讼的话——但可能很快就会成为惯例。经过一个多世纪的研究,以及一些令人恐惧的实验,这些可用于治疗癌症的病毒正逐渐进入人们的视野。

高风险的初始试验

19世纪中期,治疗癌症患者的医生开始注意到一件怪事:患有传染病的癌症患者有时会出现肿瘤萎缩的情况。事实上,这些病例报告出来的时候,科学家们甚至都不知道病毒是什么。例如,1896年,一位白血病患者在感染了一种可能是流感的疾病后,她的肿瘤短暂消失了,这简直就是个奇迹。

几十年后,研究人员开始了一项大胆的癌症治疗研究:故意让癌症患者感染各种病毒,看看它们是否有治疗效果。很显然,这种研究往往需要冒很大的风险。在1949年的一项实验中,研究人员将肝炎病毒注射到霍奇金淋巴瘤患者体内,结果喜忧参半:7名患者的癌症出现了暂时好转,但至少有1名患者死于肝炎。

尽管存在潜在的致命副作用,但研究人员并没有停止试验。对所谓“溶瘤病毒”——能感染并杀死肿瘤细胞的病原体——的研究试验一直持续到20世纪60年代,其中就涉及了导致西尼罗病毒病、单核细胞增多症和一种脑炎的病毒。

这些实验的理念是:病毒会进入肿瘤细胞,复制并最终将其杀死,然后再侵入其他肿瘤细胞,重复这一过程,理论上“这个过程会不断循环往复,直到肿瘤细胞全部消失。”

许多早期溶瘤病毒试验在今天是无法想象的,也不可能付诸实践。在一些实验中,科学家将感染性液体或身体组织直接注射到癌症患者体内。1974年,在日本的一项研究中,病人吃下了蘸有病毒液体的面包片。这些试验的参与者经常会生病,有时会很严重——副作用包括发烧、出血和脑部炎症等。尽管许多试验报告称,病毒治疗有望使肿瘤萎缩,但成功总是暂时的,换言之,病毒只是暂时缓解了不可避免的结果。

对于参与了这些实验的大多数患者来说,他们的免疫系统可能会在癌症被消灭之前就把病毒从体内清除了——如果他们没有先被病毒杀死的话。从他们的故事中,我们可以看到溶瘤病毒的明显缺陷:这种“药剂”本身就是人类长期以来的劲敌。

我们现在知道,有些病毒确实会攻击体内的癌细胞,偶尔会产生令人惊奇的效果。病毒会青睐肿瘤细胞的某些特征,包括快速繁殖和高水平的代谢活动等。这些特征使肿瘤细胞成为病毒的理想家园,直到病毒将其破坏并转移至另一个细胞。

几十年来,研究人员对这种生物关系的认识一直未能转化为有效的癌症治疗方法。他们进行了大量死亡率极高的试验,但几乎没有取得真正的成功,利用病毒治疗癌症的研究有所降温。20世纪70年代,放疗和化疗等新的癌症疗法开始成熟,给患者提供了其他选择。多年后,科学家终于在这一领域取得了重大突破,病毒才再次回到癌症治疗的前沿。

溶瘤病毒进入肿瘤细胞后,会进行复制并诱导免疫细胞前来,最终将肿瘤细胞杀死,之后病毒会转移到其他肿瘤细胞。在健康细胞内,溶瘤病毒不会复制,也不会造成损伤

溶瘤病毒进入肿瘤细胞后,会进行复制并诱导免疫细胞前来,最终将肿瘤细胞杀死,之后病毒会转移到其他肿瘤细胞。在健康细胞内,溶瘤病毒不会复制,也不会造成损伤

分辨敌友

2013年,美国一位名叫斯泰西·埃尔霍兹的女性因多发性骨髓瘤(一种浆细胞瘤)接受了实验性治疗。医生向她体内注射了大量减毒的麻疹病毒。这种基因改造的病原体会瞄准肿瘤,杀死癌细胞,同时启动患者体内的免疫系统来负责收尾工作。埃尔霍兹的癌症最终得到了完全缓解,就溶瘤病毒而言,这是一个惊人的成功案例。

不过,像埃尔霍兹这样仅用溶瘤病毒就治疗成功的病例可能只是个例。在过去十年中,研究人员已经开始将病毒和其他药物结合使用,在更大范围的患者中有效地治疗癌症。溶瘤病毒与免疫治疗药物的结合挽救了尼尔森的生命,这可能很快就会成为治疗其他多种癌症的可行方法。目前已经有数十个对癌症进行溶瘤疗法的临床试验;近年来,随着大型制药公司投资或收购生物技术初创企业,许多人也对该领域产生了浓厚兴趣。尽管T-VEC是迄今为止美国唯一批准的溶瘤病毒癌症药物,但未来可能会有更多的药物出现。

向癌症患者提供病毒浸润面包的日子已经一去不复返了。今天的科学家已经有能力精确地操纵病毒,也对溶瘤病毒如何工作有了更细致的理解。但最重要的,或许是一种名为“检查点抑制剂”(checkpoint inhibitors)的开创性抗癌药物的出现。这类药物能促使免疫系统以癌细胞为目标,其首个药物“Ipilimumab”于2011年获得美国食品与药品监督管理局批准。

研究人员发现,癌细胞在人体内的生存依赖于一种独特的“隐身机制”,这成为一个关键的突破点。人体的免疫细胞会在其表面表达一种名为“检查点”的蛋白质,而这种蛋白质通常会调节免疫系统,使其不会破坏健康细胞。当免疫细胞识别出一个检查点蛋白时,就像启动一个自动开关,可以使细胞停止分裂。肿瘤细胞通过显示匹配的检查点蛋白来利用这一机制,削弱免疫细胞的防御能力。

检查点抑制剂是现代免疫治疗的支柱,可以阻断免疫细胞上的这些检查点,从而有效地消除癌细胞与它们结合的能力。这一发现为治疗晚期癌症——如曾被视为不治之症的转移性黑色素瘤——提供了可能。

当涉及防御外来入侵者时,免疫系统主要依赖的是T细胞,它们会学会识别并杀死入侵病原体。但是,人体内并不总有足够的T细胞来有效地完成防御工作,这就使免疫治疗药物的成功打了折扣。于是,病毒就有了用武之地,它们会召唤更多的T细胞来到肿瘤部位。

当病毒被注入肿瘤时,肿瘤变成了受感染的组织。这些病毒能催化成群的T细胞冲向肿瘤,准备保护身体。目前,检查点抑制剂药物仅对一小部分患者有效,但研究人员认为,如果加入病毒的话,有效的比例可能会增加1到3倍。

这种联合治疗方法标志着癌症研究来到了重要的转折点。2018年,由于在检查点抑制剂方面的研究,艾利森与日本京都大学的本庶佑教授共同获得了诺贝尔生理或医学奖。

在免疫疗法出现之前的癌症治疗中,“如果你想治愈一个人,你就必须杀死每一个肿瘤细胞”,现在,医生要做的就是为免疫系统提供工具,使其参与到抵抗肿瘤细胞的工作中。

而且,正如研究已经证明的那样,病毒感染的有益影响会超出单个肿瘤所在的部位。实验中发现,给小鼠注射病毒不仅能减缓目标肿瘤的生长,还能减缓身体其他部位的肿瘤生长。这是因为T细胞一旦被组织起来,就会在全身移动,在癌细胞出现的任何地方攻击它们。研究人员将这一过程称为对癌症的系统性免疫,而这也是全世界溶瘤病毒研究人员想要达到的目标。

给予身体抵抗肿瘤的手段,这本身就是一种非常有前景的治疗方法,甚至可能用来治愈扩散迅速且致命的转移性癌症。

人体抗癌机器

在某种意义上,尼尔森是幸运的。他头皮上的肿瘤都紧密地聚集在一起,而且高出他的皮肤表面。这使得医生很容易将病毒直接注入肿瘤内部。然而,有些肿瘤在人体内部,很难触及,还有一些肿瘤会随着转移而遍布全身,使得治疗更加困难。

目前,科学家正在研究如何应用静脉注射的方式来实施溶瘤病毒疗法。理论上,当病毒可以在全身自由移动并传播其免疫原性信号时,即使是最难以触及的肿瘤也可以被靶向并消灭。尽管静脉注射在一些溶瘤病毒试验中已经有所应用,但研究人员表示,还需要更多的工作才能使这种方法完全有效。

在癌症治疗领域,更灵活的治疗方法将有助于推动另一个目标的实现,即开发所谓的癌症疫苗。这些疫苗不仅能对抗肿瘤,还能将人体本身变成抗癌机器。这是一项艰巨的任务,但癌症专家们有理由对此充满希望。目前的研究已经证明,用来建立溶瘤病毒疗法的工具具有非凡的适应性。

病毒可能是世界上最好的乐高积木,你可以使用任何病毒,添加新的基因,对现有基因进行工程改造,你可以拆除,也可以重建。

利用一个小的基因突变,如今的溶瘤病毒已经可以避免感染正常的细胞。当然,科学家仍有可能对病毒进行更全面的修饰,从而创造出更精确和有效的治疗方法。

研究人员正在尝试在一种能增强免疫系统反应的病毒中加入一个基因。正如有些化学物质能刺激免疫细胞并将其引向病原体,基因改造病毒也有类似的效果。在这里,病毒被引导至已经失控的人体细胞中,这一过程可以帮助医生在不危及患者的情况下,给予患者更大剂量的溶瘤病毒。

另一种可能的方法是,使病毒更专注于激起免疫系统的反应。这一过程被称为“为病毒提供武器”。例如,T-VEC具有的基因修饰使其能够表达一种化合物,人体会用这种化合物来刺激免疫系统。就像鲨鱼对血液的反应一样,免疫细胞一接触到这些分子就会被调动起来。通过基因工程改造,可以确保溶瘤病毒被免疫系统注意到,从而对肿瘤细胞产生强烈的免疫反应。

研究人员的最终目标是让癌症患者的身体有能力识别并对抗以往遭遇过的肿瘤,从而产生某种对癌症的免疫力。对于像尼尔森这样的患者,这个目标的实现将是莫大的福音。现在,他们每天都必须面对癌症复发的风险,肿瘤不知在什么时候就会死灰复燃。随着溶瘤病毒疗法的发展,癌症可能最终会与病毒感染类似——尽管令人恐惧和不安,但可以治疗。

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